引言

• 类风湿关节炎是常见慢性炎症性自身免疫病，患者易患间质性肺疾病（ILD），该疾病有多种表型，早期检测和管理很重要
• 目前对ILD筛查、治疗启动时机和最佳治疗方案缺乏共识，且缺乏高质量研究指导循证指南

关键信息

• 类风湿关节炎患者的ILD筛查很关键，高危患者应结合胸部高分辨率CT（HRCT）和肺功能测试
• 有效控制类风湿关节炎活动是治疗类风湿关节炎相关ILD的关键
• 类风湿关节炎相关ILD患者不应常规停用甲氨蝶呤
• 活性类风湿关节炎患者使用利妥昔单抗、阿巴西普和托珠单抗等治疗，对关节症状和ILD表现有益
• 探索抗纤维化疗法，尤其针对有纤维化表型和进行性ILD的患者

风险因素

类风湿关节炎患者发生ILD的风险因素

• 人口统计学因素：发病年龄大、男性、吸烟史、病程长、疾病活动度高
• 遗传因素：MUC5B启动子功能获得性风险变异

类风湿关节炎相关ILD进展和死亡的风险因素

• 年龄大、男性、基线肺功能低、UIP影像学或组织病理学模式、影像学上纤维化程度或蜂窝肺表现
• 可能与类风湿关节炎自身抗体滴度、病程、循环单核细胞和中性粒细胞计数、疾病活动度评分有关

筛查

筛查对象

• 所有类风湿关节炎患者应评估呼吸道症状、进行肺部听诊和评估ILD已知风险因素，有异常则进行HRCT和肺功能测试（PFTs）
• 无症状且有至少两个风险因素的高危患者，无论呼吸道症状如何，应考虑HRCT筛查

筛查方法

• 两步筛查策略：第一步评估症状和体征，第二步对高危无症状患者进行HRCT和PFTs筛查
• 低资源地区可考虑使用肺功能测试替代HRCT筛查

诊断

手术肺活检

• 一般无需手术肺活检确诊，仅在影像学诊断有重大不确定性时考虑
• 经支气管冷冻活检仅在有经验的中心且患者无典型UIP影像学特征时考虑

随访

• 类风湿关节炎相关ILD患者应每3 - 6个月进行PFTs常规监测，根据需要进行HRCT扫描
• 症状、胸部影像学和肺生理学稳定的患者，随访测试频率可降低

治疗

治疗目标和标准

• 目标：减缓肺部疾病进展、预防急性加重、延长生存期
• 标准：诊断时肺部疾病中度或重度（PFTs异常或影像学累及>10%），或有疾病进展证据（PFTs下降、影像学纤维化程度增加、症状恶化）时考虑治疗，治疗方案应个体化并共同决策

治疗原则

• 除机化性肺炎外，治疗时间长，免疫抑制治疗至少试验6个月，有反应者可能需终身治疗
• HRCT模式影响治疗选择：机化性肺炎和非特异性间质性肺炎（NSIP）有炎症特征，UIP有纤维化特征；免疫抑制治疗对各HRCT模式均可能改善肺功能；抗纤维化药物对UIP模式患者可能更有效

治疗选择

非类风湿关节炎疾病修饰抗风湿药物（DMARD）免疫抑制剂

• ACR - CHEST指南有条件推荐MMF或硫唑嘌呤作为RA - ILD患者一线治疗，环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂为额外选择
• ERS - EULAR指南推荐免疫抑制剂作为一线治疗，但未指定具体一线药物
• 额外使用非类风湿关节炎DMARD会增加整体免疫抑制及相关风险

类风湿关节炎DMARD免疫抑制剂

• 对有关节疾病的RA - ILD患者，以治疗达标策略控制类风湿关节炎疾病活动很重要，一线治疗药物是获批用于类风湿关节炎的DMARD，对RA - ILD也可能有治疗作用

生物制剂和靶向合成DMARD

• 阿巴西普和利妥昔单抗或可稳定RA - ILD患者呼吸症状和肺功能，被西班牙和法国风湿病学会推荐为初始治疗
• ACR - CHEST指南有条件推荐利妥昔单抗作为SARD - ILD一线治疗，不推荐阿巴西普作为SARD - ILD一线治疗；ERS - EULAR指南有条件推荐二者用于RA - ILD
• 托珠单抗对控制类风湿关节炎疾病活动和肺功能有作用，可作为一线治疗效果不佳患者的替代选择，被ACR - CHEST和ERS - EULAR指南考虑
• JAK抑制剂数据较少，ACR - CHEST和ERS - EULAR指南支持使用，但使用需谨慎评估风险
• ACR - CHEST指南不推荐TNF抑制剂作为SARD - ILD一线治疗，ERS - EULAR指南未提及，其作用需进一步研究

抗纤维化药物

• 阿尼丹布、吡非尼酮和奈拉多米司他在特定情况下可作为一线治疗
  • ACR - CHEST指南不推荐吡非尼酮作为SARD - ILD一线治疗，但推荐用于一线治疗后仍进展的RA - ILD；无法对阿尼丹布作为RA - ILD一线治疗得出结论
  • ERS - EULAR指南推荐对有UIP模式的RA患者使用吡非尼酮，对有进行性肺纤维化的RA患者使用阿尼丹布
  • 无指南对奈拉多米司他给出推荐，总体上抗纤维化药物适用于UIP模式患者或非UIP模式但免疫抑制治疗后仍有进行性纤维化疾病的患者

具体药物分析

霉酚酸酯（MMF）

• 对类风湿关节炎关节疾病无效，不是类风湿关节炎DMARD
• 回顾性多中心研究显示，包括MMF在内的免疫抑制剂对RA - ILD患者肺功能有有利影响
• ACR - CHEST和ERS - EULAR指南支持MMF，建议作为RA - ILD一线治疗（可联合或不联合类固醇）

硫唑嘌呤

• 是经FDA和EMA批准用于治疗类风湿关节炎的免疫抑制剂
• 不同研究对其在RA - ILD中的作用结论不同
• ACR - CHEST和ERS - EULAR指南支持其作为RA - ILD一线选择，但小组未就其使用达成共识

环磷酰胺

• 推荐作为RA - ILD额外选择，用于严重或快速进展的ILD
• 对控制关节疾病无主要益处，会增加感染风险
• ACR - CHEST指南支持使用，ERS - EULAR指南未提及
• 建议用于有炎症成分的快速进展RA - ILD

糖皮质激素

• 临床常用于胸部影像提示有主要炎症成分（如机化性肺炎或NSIP）的RA - ILD患者
• ACR - CHEST指南推荐作为除系统性硬化症 - ILD外所有SARD - ILD一线治疗，慎用UIP模式ILD；ERS - EULAR指南将其纳入RA - ILD免疫抑制总体推荐，但未说明与其他免疫抑制剂使用关系
• 均不建议长期使用，建议作为1 - 3个月的桥接治疗

甲氨蝶呤

• 是类风湿关节炎基础治疗药物，国际指南支持使用，有良好安全性和有效性，可降低类风湿关节炎总体死亡率
• ACR 2021类风湿关节炎治疗指南有条件推荐稳定RA - ILD患者继续使用；2023 ACR - CHEST指南有条件不推荐作为RA - ILD一线治疗，ERS - EULAR指南支持作为一线治疗
• 有观察数据表明治疗关节疾病时使用甲氨蝶呤不增加RA - ILD发生风险且可能改善预后，但需注意甲氨蝶呤诱导的肺炎

治疗流程

初始患者评估

• 评估RA - ILD患者，进入多学科讨论

多学科讨论

• 策略1：控制类风湿关节炎疾病活动
  • 治疗达标和严格控制，目标是低疾病活动或缓解，进入下一步控制疾病活动
• 策略2：延缓或阻止ILD进展，预防急性加重，提高生存率
  • 评估免疫抑制状态，考虑ILD相关因素（严重程度、进行性疾病、胸部高分辨率CT模式），进入相应ILD管理流程

控制类风湿关节炎疾病活动

• 方法A：优先使用对ILD有潜在益处的类风湿关节炎DMARD
  • 传统合成DMARD：不系统停用或禁忌使用甲氨蝶呤，评估严重ILD时甲氨蝶呤的风险效益
  • 生物DMARD：考虑是否需要额外治疗控制疾病活动，可考虑利妥昔单抗、阿巴西普和托珠单抗
• 方法B：糖皮质激素治疗，进入糖皮质激素治疗流程

糖皮质激素治疗

• 低累积剂量，短期使用，进入换药流程

换药

• 生物制剂调整，根据需要在阿巴西普、利妥昔单抗和托珠单抗之间切换，进入替代治疗流程

替代治疗

• 考虑其他类风湿关节炎生物制剂和传统合成DMARD控制疾病活动

延缓或阻止ILD进展路径

• 不同严重程度ILD进入不同管理流程
  • 轻度、非进行性ILD：不考虑ILD特定治疗，每年随访评估
  • 中度或进行性ILD：根据高分辨率CT模式（UIP或非UIP）进入不同治疗流程
  • 严重或快速进展ILD：进入加用或换药治疗流程

中度或进行性ILD治疗

• UIP高分辨率CT模式：考虑抗纤维化药物联合或不联合MMF或硫唑嘌呤
• 非UIP高分辨率CT模式：考虑MMF或硫唑嘌呤联合或不联合糖皮质激素

一线治疗后进展的ILD

• 选择1：更换抗纤维化药物
• 选择2：加用或换药，进入加用或换药治疗流程

加用或换药治疗

• 考虑加用或换用利妥昔单抗、阿巴西普、托珠单抗、环磷酰胺、抗纤维化药物或静脉注射糖皮质激素，进入临床试验评估流程

临床试验评估

• 评估是否纳入临床试验，进入肺移植转诊流程

肺移植转诊

• 考虑肺移植评估

其他治疗措施

• 戒烟
• 按年龄特定指南进行适当疫苗接种
• 治疗相关气道疾病
• 减少胃食管反流
• 对高危患者进行感染预防
• 补充氧气
• 肺康复
• 肺移植
• 考虑姑息治疗

不确定领域

风险因素

• 能否开发并验证包含遗传学和生物标志物的风险评分，预测RA - ILD发病
• 关节疾病控制与肺部疾病进展的关系
• 超声或其他非侵入性检查用于ILD筛查的作用
• 低资源地区如何开展筛查

治疗

• 如何预测高分辨率CT显示早期、轻度ILD改变的患者是否会进展，从而确定是否需要早期干预
• 何时引入治疗及如何选择正确治疗方式（免疫抑制、抗纤维化或两者结合）
• 能否利用家庭肺功能测量更早确定治疗成败